Забота о самом главном
  • +375 (17) 240-88-00
  • +375 (44) 777-77-01
  • +375 (17) 240-77-00
  • info@belalek.by

ДАРУНЕТ

по рецепту

ОПИСАНИЕ

Для дозировки 400 мг: овальные двояковыпуклые таблетки со скошенными краями, покрытые оболочкой, оранжевого цвета, с гравировкой «H» на одной стороне и гравировкой «189» на другой стороне.
Для дозировки 600 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, оранжевого цвета, с гравировкой «J» на одной стороне и гравировкой «7» на другой стороне.

Одна таблетка содержит:
активное вещество: дарунавир 400 мг, 600 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая силиконизированная, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, магния стеарат;
оболочка опадри II оранжевый 5F530007: поливиниловый спирт частично гидролизованный, макрогол, тальк, титана диоксид (Е 171), апельсиновый желтый алюминиевый лак (Е 110).

Показания для применения

Дарунавир совместно с низкой дозой ритонавира в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными лекарственными средствами показаны для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1).
Дарунавир совместно с кобицистатом в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными лекарственными средствами показаны для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) у взрослых пациентов.
Дарунавир в таблетках по 400 мг и 600 мг может применяться для обеспечения соответствующих режимов дозирования при лечении ВИЧ-1 инфекции у взрослых пациентов и детей в возрасте старше 12 лет и с массой тела не менее 40 кг:
- ранее не получавших антиретровирусную терапию (АРТ);
- ранее получавших антиретровирусную терапию, без наличия в штаммах ВИЧ-1 мутаций, ассоциированных с резистентностью к дарунавиру, с плазменной концентрацией РНК ВИЧ-1 менее 100 000 копий/мл и количеством клеток CD4+ ≥100 х 106/л.
При принятии решения о терапии препаратом дарунавир у пациентов ранее получавших антиретровирусную терапию, необходимо руководствоваться результами генотипического анализа.

способы применения и дозировки

Лечение препаратом должно начинаться под руководством врача, имеющего опыт лечения ВИЧ-инфекции. После начала лечения препаратом дарунавир, пациентам следует рекомендовать не изменять дозировку, лекарственную форму и не прекращать прием препарата без указаний врача.
Следует рекомендовать пациентам принимать препарат дарунавир с кобицистатом или ритонавиром в низкой дозе в течение 30 минут после еды. Тип пищи не оказывает влияния на абсорбцию дарунавира.
Профиль взаимодействия дарунавира зависит от того, используется ли ритонавир или кобицистат для улучшения фармакокинетических свойств. Поэтому дарунавир может иметь различные противопоказания и рекомендации для совместно применяемых препаратов, в зависимости от применяемого усилителя фармакокинетических свойств.
Дарунавир следует всегда принимать внутрь с кобицистатом или низкой дозой ритонавира для улучшения фармакокинетических свойств препарата, и в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами. До начала терапии препаратом дарунавир следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства кобицистат или ритонавир, соответственно. Кобицистат не должен назначаться при использовании режима дозирования два раза в сутки и противопоказан для применения у детей.
Таблетки Дарунет, 400мг и 600мг, не могут быть разделены на части. При необходимости приема дарунавира в меньшей дозировке, чем 400 мг и 600 мг, рекомендуется использовать другие лекарственные формы (например, суспензию или таблетки с меньшей дозировкой) других производителей. У пациентов, которые не способны проглотить таблетку, следует назначать дарунавир в другой лекарственной форме (например, в виде суспензии для приема внутрь.)
Взрослые пациенты
Взрослые пациенты, ранее не получавшие APT
Рекомендуемый режим дозирования: 800 мг 1 раз в день с кобицистатом 150 мг 1 раз в день или с ритонавиром 100 мг 1 раз в день во время еды. Дарунавир в таблетках по 400 мг может быть использован для обеспечения режима дозирования 800 мг 1 раз в день.
Взрослые пациенты, ранее получавшие APT
Рекомендуемый режим дозирования следующий:
- Пациентам, ранее получавшим APT и не имеющим мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру*, и тем, у кого в плазме содержится РНК ВИЧ-1 < 100000 копий/мл и количество клеток CD4+ ≥ 100 клеток х 106/л дарунавир назначают по 800 мг 1 раз в день с кобицистатом 150 мг 1 раз в день или с ритонавиром 100 мг 1 раз в день во время еды. Дарунавир в таблетках по 400 мг может быть использован для обеспечения режима дозирования 800 мг 1 раз в день.
- У всех других пациентов, получавших APT или, если ВИЧ-1 тестирование генотипа не доступно, рекомендуемый режим дозирования дарунавира составляет по 600 мг 2 раза в сутки с ритонавиром по 100 мг 2 раза в сутки во время еды.
*Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V.
Дети, ранее не получавшие APT (от 12 до 18 лет и с массой тела не менее 40 кг)
Рекомендуемый режим дозирования: по 800 мг 1 раз в день в комбинации с ритонавиром по 100 мг 1 раз в день во время еды. Дозы кобицистата для использования с дарунавиром у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
Дети, ранее получавшие APT (от 12 до 18 лет и с массой тела не менее 40 кг)
Дозы кобицистата для использования с дарунавиром у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
Рекомендуемые режимы дозирования могут быть следующие в зависимости от клинической ситуации: дарунавир по 600 мг два раза в день с ритонавиром по 100 мг два раза в день во время еды или дарунавир по 800 мг 1 раз в день с ритонавиром по 100 мг 1 раз в день во время еды.
- Пациентам, ранее получавшим APT и не имеющим мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру, и тем, у кого в плазме содержится РНК ВИЧ-1 <100000 копий/мл и количество клеток CD4+ ≥ 100 клеток х 106/л дарунавир назначают по 800 мг 1 раз в день в комбинации с ритонавиром по 100 мг 1 раз в день во время еды. Дарунавир в таблетках по 400 мг может быть использован для обеспечения режима дозирования 800 мг 1 раз в день.
Детям, ранее получавшим APT, рекомендуется проведение генотипических анализов. Если тестирование генотипа ВИЧ-1 не доступно, режим дозирования дарунавира с ритонавиром один раз в день рекомендуется для детей, не получавших APT, а режим дозирования дарунавира с ритонавиром два раза в день рекомендуется для детей, ранее получавших APT.
Для детей от 12 до 18 лет и с массой тела не менее 40 кг назначаемые дозы дарунавира с ритонавиром не должны превышать рекомендованные дозы для взрослых (600 мг/100 мг два раза в день или 800 мг/100 мг один раз в день).
*Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, 147V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V.
Рекомендации в случае пропуска приёма дозы
Если одна суточная доза дарунавира и/или кобицистата или ритонавира пропущена в течение 12-ти часов с момента их обычного приёма, пациенты должны быть проинструктированы принимать предписанную дозу дарунавира и кобицистата или ритонавира с пищей как можно скорее. Если это замечено позже, чем 12 часов спустя после обычного времени приема, пропущенную дозу не следует принимать, и пациент должен возобновить обычный график дозирования.
Эти рекомендации основаны на периоде полувыведения дарунавира в присутствии кобицистата или ритонавира и рекомендуемый интервал дозирования равен приблизительно 24 часам.
Применение у отдельных групп пациентов
Пациенты пожилого возраста
Доступная информация о пациентах пожилого возраста ограничена и поэтому дарунавир в этой возрастной группе следует использовать с осторожностью.
Печёночная недостаточность
Дарунавир метаболизируется в печени. Нет необходимости в корректировке дозы у пациентов с лёгкой (класс А по Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по Чайлд-Пью) печёночной недостаточностью, однако, дарунавир следует использовать у этих пациентов с осторожностью. У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью фармакокинетические данные отсутствуют.
Тяжёлая печёночная недостаточность может привести к усилению воздействия дарунавира и ухудшить его профиль безопасности. Поэтому дарунавир не должен использоваться у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью).
Почечная недостаточность
Нет необходимости в корректировке дозы дарунавира/ритонавира у пациентов с почечной недостаточностью. Кобицистат не был изучен у пациентов, получающих диализ, и, следовательно, не могут быть сделаны никакие рекомендации для использования дарунавира/кобицистата у этих пациентов.
Кобицистат ингибирует канальцевую секрецию креатинина и может быть причиной умеренного увеличения его уровня в сыворотке и умеренного снижения клиренса креатинина. Таким образом, использование клиренса креатинина для оценки показателей почечной элиминации может ввести в заблуждение. Кобицистат как фармакокинетический усилитель дарунавира, не может быть применён у пациентов с клиренсом креатинина менее 70 мл/мин при любом совместном назначении средств, требующих корректировки дозы на основе клиренса креатинина: например, эмтрицитабин, ламивудин, тенофовир дизопроксил (а также фумарат, фосфат или сукцинат) или адефовир диповоксил. Для получения информации о кобицистате обратитесь к инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства.
Дети
Лекарственные средства, содержащие дарунавир, не должны использоваться у детей до 3 лет или с массой тела менее 15 кг.
Рекомендации по дозированию у детей от 12 до 18 лет и с массой тела не менее 40 кг – см. выше раздел «Способ применения и дозы».
Дети (от 3-х до 12 лет и с массой тела не менее 15 кг)
Рекомендуется использовать другие лекарственные формы (например, дарунавир в виде суспензии для приема внутрь (100 мг/мл) или таблетки дарунавира с меньшей дозировкой (75 мг, 150 мг, 300 мг) иных производителей). Рекомендованные режимы дозирования изложены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.
Дозы кобицистата для использования с дарунавиром у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
Беременность и послеродовой период
Не требуется коррекции дозы при применении комбинации дарунавир/ритонавир во время беременности и в послеродовом периоде.
Дарунавир/ритонавир возможно назначать во время беременности, только если ожидаемая польза от его применения превышает потенциальный риск. Назначение комбинации дарунавир/кобицистат 800мг/150мг во время беременности приводит к низкому воздействию дарунавира. Следовательно, терапию комбинацией дарунавир/кобицистат не следует начинать во время беременности, и женщинам, которые забеременели во время терапии комбинацией дарунавир/кобицистат, следует перевести на альтернативный режим.
Комбинация дарунавир/ритонавир может рассматриваться в качестве альтернативы.

Побочное действие

Наиболее частыми побочными действиями во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были: диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми серьезными побочными действиями были: острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и лихорадка.
Побочные действия приведены в соответствии с системно-органной классификацией и с распределением по частоте возникновения. В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10 случаев), часто (≥ 1/100 и < 1/10 случаев), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100 случаев), редко (≥ 1/10000 и <1/1000 случаев) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных).
Описание некоторых побочных действий
Сыпь: В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь легкой и средней степени. Сыпь чаще всего появлялась в течение первых четырех недель терапии и исчезала при продолжении приема препарата. При развитии кожных реакций тяжелой степени см. раздел «Меры предосторожности». В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от ее причины, более часто возникала при приеме схем лечения, содержащих дарунавир и ралтегравир, чем при приеме дарунавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира. Сыпь, обусловленная приемом препарата, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была легкой и средней степени и не приводила к прекращению терапии.
Нарушения со стороны обмена веществ.
Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает нарушения обмена веществ, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия, а также повышение массы тела и концентрации липидов в крови.
Липодистрофия
Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась в виде потери периферического и лицевого подкожного жира, увеличения внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофии молочных желез и накопления дорсоцервикального жира («бычий горб») Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани.
Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с заболеванием ВИЧ на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.
Синдром восстановления иммунитета.
У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса). Однако, время до начала заболевания может варьировать, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.
Кровотечения у больных гемофилией.
Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы.
Пациенты с коинфекциями вирусом гепатита В и/или С.
У пациентов с данными инфекциями чаще обнаруживалось повышение активности печеночных трансаминаз, чем у пациентов без сопутствующих вирусных гепатитов В или С.

Противопоказания

- Гиперчувствительность к дарунавиру или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.
- Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью). - Одновременное применение рифампицина в комбинации с препаратом.
Совместное применение с любым из следующих лекарственных средств противопоказано, принимая во внимание ожидаемое снижение плазменных концентраций дарунавира, ритонавира и кобицистата и вероятность снижения терапевтического эффекта.
При применении дарунавира как с кобицистатом так и с ритонавиром:
- совместное применение с комбинированным препаратом лопинавир/ритонавир;
- совместное применение с сильными индукторами CYP3A: рифампицин и растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Совместное применение приводит к снижению плазменных концентраций дарунавира, ритонавира и кобицистата, что может привести к потере терапевтического эффекта и возможному развитию резистентности.
При применении дарунавира с кобицистатом (не применимо при комбинировании дарунавира с ритонавиром):
- дарунавир, усиленный кобицистатом является более чувствительным к индукции CYP3A, в отличие от дарунавира усиленного ритонавиром. Противопоказано одновременное применение дарунавира с сильными индукторами CYP3A, так как это может привести к снижению концентрации кобицистата и дарунавира и потере терапевтического эффекта. К сильным индукторам CYP3A относятся, например, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин. Дарунавир, усиленный ритонавиром или кобицистатом ингибирует выведение активных субстанций, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A, что приводит к повышенным концентрациям совместно применяемых лекарственных средств. В связи с этим, противопоказано совместное применение с лекарственными средствами, повышение плазменной концентрации которых может вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные эффекты (применимо к дарунавиру, усиленному как кобицистатом, так и ритонавиром). К таким препаратам относятся, например:
- алфузозин,
- амиодарон, бепридил, дронедарон, ивабрадин, хинидин, ранолазин, системный лидокаин, - астемизол, терфенадин,
- колхицин при использовании у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью, - производные спорыньи (например, дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргоновин),
- элбасвир/гразопревир,
- цизаприд,
- дапоксетин,
- домперидон,
- налоксегол,
- пимозид, кветиапин, сертиндол, лурасидон,
- триазолам, мидазолам для приема внутрь (меры предосторожности при применении мидазолама парентерально,
- силденафил - при лечении легочной артериальной гипертензии, аванафил, - симвастатин, ловастатин и ломитапид,
- дабигатран, тикагрелор.

Передозировка

Сведения об острой передозировке при приеме дарунавира в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток в комбинации с ритонавиром, при этом неблагоприятных эффектов не отмечено.
Лечение. Специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. При соответствующих показаниях для выведения не всосавшегося препарата необходимо вызвать рвоту. Также можно применять активированный уголь. Дарунавир преимущественно связывается с белками плазмы, поэтому значимое удаление активной субстанции методом диализа маловероятно.

Меры предосторожности

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности. Рекомендуется регулярная оценка вирусологического ответа. В условиях отсутствия или утраты вирусологического ответа, следует выполнить анализ на резистентность. Дарунавир следует принимать только в сочетании с кобицистатом или низкой дозой ритонавира для улучшения фармакокинетических свойств, и в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами. До начала терапии препаратом дарунавир следует изучить инструкцию по медицинскому применению кобицистата или ритонавира, соответственно. Повышение дозы ритонавира в сравнении с рекомендованной в разделе «Способ применения и дозы» не оказывает значительного влияния на концентрации дарунавира. Не рекомендуется изменять дозу кобицистата или ритонавира.
Дарунавир связывается преимущественно с α1-кислым гликопротеидом. Данное связывание с белком зависит от концентрации, и является показателем насыщения связывания. Таким образом, нельзя исключить вероятность замещения лекарственными препаратами, обладающими высокой степенью связывания с α1-кислым гликопротеином.
Пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию – при однократном режиме приема суточной дозы
Дарунавир в комбинации с кобицистатом или низкой дозой ритонавира при однократном режиме приема суточной дозы, не должен применяться у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию и имеющих одну или более мутаций, ассоциированных с резистентностью к дарунавиру, при РНК ВИЧ-1 100 000 копий/мл и более или количеством клеток CD4+ менее 100 клеток х 106/л (см. раздел «Способ применения и дозы»). Комбинации с оптимизированным фоновым режимом, включающим >2 НИОТ в данной группе пациентов не изучались. Данные у пациентов с ВИЧ-1 помимо субтипа B ограничены.
Дети
Лекарственные средства, содержащие дарунавир, не рекомендуются детям до 3 лет или весом меньше 15 кг.
Беременность
Дарунавир следует применять во время беременности только в том случае, если возможная польза оправдывает потенциальный риск. Следует с осторожностью назначать его беременным женщинам с сопутствующими препаратами, которые могут дополнительно уменьшить воздействие дарунавира.
Было показано, что лечение комбинацией дарунавир/кобицистат 800мг/150мг один раз в день на протяжении второго и третьего триместров беременности приводит к снижению воздействия дарунавира при снижении уровней Cmin примерно на 90%. Концентрации кобицистата снижаются и могут не обеспечить достаточного воздействия. Значительное снижение воздействия дарунавира может привести к вирусологической неудаче и повышенному риску передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку. Поэтому терапию комбинацией дарунавир/кобицистат не следует начинать во время беременности, и женщин, которые забеременели во время терапии комбинацией дарунавир/кобицистат, следует перевести на альтернативный режим. Комбинация дарунавира с низкой дозой ритонавира может рассматриваться в качестве альтернативы.
Пожилые пациенты
Информация о лечении комбинацией дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо соблюдать осторожность при лечении таких пациентов препаратом дарунавир, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени, и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями либо получают сопутствующую терапию. Кожные реакции тяжелой степени
У 0,4% пациентов при приеме комбинации дарунавир/ритонавир были зафиксированы кожные реакции тяжелой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или увеличением активности печеночных трансаминаз. DRESS (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами) и синдром Стивенса-Джонсона отмечались редко (менее 0.1%), после выхода препарата на рынок были получены сообщения о развитии токсического эпидермального некролиза и острого генерализованного экзентематозного пустулеза. При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжелой степени (сыпь тяжелого течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией) прием препарата дарунавир необходимо немедленно прекратить. Сыпь чаще наблюдалась у пациентов, принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию дарунавир/ритонавир по сравнению с пациентами, получавшими по отдельности ралтегравир и комбинацию Дарунавир/ритонавир.
Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Назначение дарунавира пациентам с аллергией на сульфонамиды должно производиться с осторожностью.
Сообщалось о случаях лекарственного гепатита (например, острый гепатит, цитолитический гепатит), вызванного дарунавиром. Во время проведения программы клинических исследований (n=3063) сообщалось о гепатите у 0,5% пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию с дарунавиром/ритонавиром. У пациентов с существующей ранее дисфункцией печени, включая хронический активный гепатит В или С, имеется повышенный риск отклонений функции печени, включая серьезные нежелательные реакции со стороны печени, которые могут привести к летальному исходу. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С, пожалуйста, обратитесь к соответствующим инструкциям по медицинскому применению данных лекарственных средств. Соответствующее лабораторное тестирование должно быть проведено до начала терапии с применением дарунавира в комбинации с кобицистатом или низкими дозами ритонавира, пациенты должны находиться под наблюдением во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности АСТ/АЛТ у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом или у пациентов, у которых наблюдалась повышенная активность трансаминаз перед началом терапии и, особенно, в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии дарунавир /ритонавир.
В случае обнаружения нарушений функции печени или ухудшения их тяжести (в т.ч. клинически значимое увеличение активности печеночных ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча темного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии дарунавир/ритонавир.
Пациенты с сопутствующими заболеваниями
Пациенты с заболеваниями печени
Безопасность и эффективность препарата дарунавир не изучалась у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, поэтому дарунавир противопоказан у пациентов с данной патологией. По причине повышения концентраций несвязанного дарунавира в плазме, препарат следует применять с осторожностью у пациентов с легким или среднетяжелым нарушением функции печени
Пациенты с заболеваниями почек
Особых мер предосторожности или коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется. Так как дарунавир и ритонавир в значительной степени связываются с белками плазмы, маловероятно, что они будут в значимой степени выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе. Таким образом, особых мер предосторожности или коррекции дозы у данных пациентов не требуется.
Кобицистат не исследовался у пациентов, находящихся на диализе, в связи с этим, рекомендации по применению комбинации дарунавир/кобицистат у данных пациентов отсутствуют. Кобицистат снижает клиренс креатинина за счет ингибирования канальцевой секреции креатинина. Это необходимо учитывать при применении дарунавира с кобицистатом у пациентов, у которых показатель клиренса креатинина используется для коррекции дозы совместно применяемых лекарственных средств.
В настоящее время недостаточно данных чтобы определить, связано ли совместное применение тенофовира дизопроксила и кобицистата с большим риском почечных побочных реакций по сравнению с режимами, которые включают тенофовира дизопроксил без кобицистата.
Больные гемофилией
Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы ВИЧ. Некоторые из этих пациентов получали фактор свертывания крови V11I. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы ВИЧ продолжалось без перерыва или возобновлялось после временной приостановки. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы ВИЧ и усилением кровотечения у больных гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию дарунавир /ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.
Вес и метаболические параметры
На фоне антиретровирусной терапии возможно увеличение веса и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с типом лечения и образом жизни. Что касается липидов, имеется несколько случаев, подтверждающих, что данный эффект связан с определенным типом лечения, в то время как, в отношении увеличения веса нет достоверных сведений, позволяющих связать данный эффект с какой-либо определенной терапией. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови должен проводиться в соответствии с установленными правилами лечения ВИЧ-инфекции. Лечение нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии с клинической практикой.
Остеонекроз.
Этиология остеонекроза считается многофакторной (в том числе применение кортикостероидов, потребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза были зарегистрированы у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции и/или долгосрочном применении комбинированной антиретровирусной терапии (АРВТ). Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах, тугоподвижность суставов или трудности в движении.
Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно появление воспалительной реакции организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к серьезным клиническим осложнениям или ухудшению симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii. Необходимо провести оценку всех симптомов воспаления и осуществлять соответствующую терапию. Кроме этого, при приеме дарунавира в комбинации с ритонавиром в низких дозах отмечалась реактивация простого и опоясывающего герпеса. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировалось, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Дарунавир имеет различные профили взаимодействия в зависимости от того, применяется ли он совместно с ритонавиром или кобицистатом:
- дарунавир, потенциированный кобицистатом является более чувствительным к индукции CYP3A: одновременное применение комбинации дарунавир/кобицистат и сильных индукторов CYP3A противопоказано, и не рекомендуется одновременное применение со слабыми и умеренными индукторами CYP3A. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и дарунавир/кобицистат с препаратами лопинавир/ритонавир, рифампицин и растительными препаратами, содержащими зверобой продырявленный, Hypericum perforatum, противопоказано.
- в отличие от ритонавира, кобицистат не оказывает индуцирующих эффектов на ферменты или транспортные белки. При переводе с ритонавира на кобицистат, следует соблюдать осторожность в течение первых двух недель лечения комбинацией дарунавир/кобицистат, особенно если дозы совместно принимаемых лекарственных средств титровались или корректировались во время применения ритонавира в качестве усилителя. В этих случаях может потребоваться снижение дозы совместно принимаемого лекарственного средства. Препарат эфавиренз в комбинации с дарунавиром 1 раз в сутки может приводить к субоптимальным концентрациям Cmin дарунавира. При применении препарата эфавиренз совместно с комбинацией дарунавир/ритонавир, следует применять дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки.
У пациентов, получавших колхицин и сильные ингибиторы изофермента CYP3A и P-гликопротеида отмечались жизнеугрожающие и летальные лекарственные взаимодействия. Лекарственное средство Дарунет содержит краситель Е110, который может вызывать аллергические реакции.

Взамодействие с другими лекарственными средствами

Профиль взаимодействия дарунавира может отличаться в зависимости от применяемого усилителя фармококинетических свойств, ритонавира или кобицистата. Рекомендации, относительно совместного применения дарунавира с другими лекарственными средствами могут отличаться в зависимости от того, каким средством усиливается дарунавир, ритонавиром или кобицистатом и, также, следует соблюдать осторожность в начальный период лечения, при переводе с ритонавира на кобицистат.
Лекарственные средства, которые влияют на концентрацию дарунавира (с усилителем фармакокинетических свойств ритонавиром)
Дарунавир и ритонавир метаболизируются изоферментом CYP3A. Совместное применение с лекарственными средствами, индуцирующими активность изофермента CYP3A может приводить к повышению клиренса дарунавира и ритонавира, и соответственно снижению плазменных концентраций этих лекарственных средств и дарунавира, что в результате может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности. Противопоказаны следующие индукторы изофермента CYP3A: рифампицин, зверобой продырявленный и лопинавир.
Совместное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными средствами, являющимися ингибиторами изофермента CYP3A может привести к снижению клиренса дарунавира и ритонавира, что в свою очередь может привести к повышенным концентрациям дарунавира и ритонавира в плазме. Совместное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A не рекомендуется и требует особых мер предосторожности, подобные взаимодействия описаны в таблице взаимодействий, приведенной ниже (например, индинавир, системные азолы, такие как, кетоконазол и клотримазол).
Лекарственные препараты, которые влияют на концентрацию дарунавира (с усилителем фармакокинетических свойств кобицистатом)
Дарунавир и кобицистат метаболизируются CYP3A, и поэтому совместное применение с индукторами CYP3A может привести к субтерапевтической концентрации дарунавира в плазме. Дарунавир, усиленный кобицистатом более чувствителен к индукции CYP3A, в сравнении с дарунавиром, усиленным ритонавиром: совместное применение комбинации дарунавир/кобицистат с лекарственными средствами, которые являются сильными индукторами CYP3A (например, зверобой, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) противопоказано.
Совместное применение комбинации дарунавир/кобицистат со слабыми или умеренными индукторами CYP3A (например, эфавиренз, этравирин, невирапин, боцепревир, телапревир, флутиказон и бозентан) не рекомендуется (см. таблицу взаимодействий ниже).
Такие же рекомендации относятся для совместного применения с сильными ингибиторами CYP3A4 и зависят от используемого для усиления фармакокинетических свойств дарунавира средства, ритонавира или кобицистата (см. раздел выше).
Лекарственные средства, на активность которых влияет применение дарунавира, усиленного ритонавиром
Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A, CYP2D6 и P-gp. Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными средствами, главным образом метаболизирующимися изоферментом CYP3A и/или CYP2D6 или транспортирующимися P-gp может привести к увеличению системного воздействия таких лекарственных средств, что может усилить или продлить их терапевтический эффект и побочные реакции.
Дарунавир при совместном применении с низкой дозой ритонавира не должен применяться в сочетании с лекарственными препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от изофермента CYP3A и для которых повышение системного уровня связано с серьезными и/или жизнеугрожающими явлениями (узкий терапевтический диапазон).
Общий эффект улучшения фармакокинетических свойств, при применении с ритонавиром составлял приблизительно 14-кратное увеличение системной концентрации дарунавира, при приеме однократной дозы 600 мг дарунавира перорально в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг два раза в день. Таким образом, дарунавир должен применяться только в сочетании с усилителем фармакокинетических свойств.
При использовании лекарственных препаратов, метаболизируемых изоферментами цитохрома Р450 CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 наблюдается повышение активности изоферментов CYP2C9 и CYP2C19 и ингибирование активности изофермента CYP2D6 в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир, что может быть связано с применением низкой дозы ритонавира. Совместное применение дарунавира и ритонавира и лекарственных препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP2D6 (такими как, флекаинид, пропафенон, метопролол), может приводить к повышению плазменных концентраций данных лекарственных средств, что приведет к усилению или продлению их терапевтических эффектов и нежелательных реакций. Совместное применение дарунавира и ритонавира и лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно изоферментом CYP2C9 (таких как, варфарин) и CYP2C19 (таких как, метадон), может приводить к снижению системных уровней подобных лекарственных препаратов, что может уменьшить или сократить продолжительность их терапевтических эффектов.
Хотя эффект в отношении изофермента CYP2C8 изучался только in-vitro, совместное применение дарунавира и ритонавира и лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно изоферментом CYP2C8 (таких как, паклитаксел, росиглитазон, репаглинид) может приводить к снижению системных уровней подобных лекарственных препаратов, что может приводить к снижению или сокращению их терапевтических эффектов. Ритонавир ингибирует транспортные белки P-gp, OATP1B1 и OATP1B3, и совместное применение с субстратами данных транспортных белков может привести к увеличению концентрации в плазме этих соединений (например, дабигатрана этексилат, дигоксин, статины и бозентан, см. таблицу взаимодействий ниже).
Лекарственные препараты, на активность которых влияет применение дарунавира, усиленного кобицистатом
Рекомендации по применению дарунавира совместно с ритонавиром являются применимыми и в случае применения дарунавира, усиленного кобицистатом, в отношении субстратов CYP3A4, CYP2D6, Р-гликопротеина, OATP1B1 и OATP1B3. Улучшение фармакокинетических параметров дарунавира при применении кобицистата 150 мг с дарунавиром 800 мг один раз в день, сравнимо с таковыми при применении дарунавира с ритонавиром.
В отличие от ритонавира, кобицистат не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1. Для получения дополнительной информации о кобицистате, изучите инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства кобицистат.
Таблица взаимодействий
Несколько исследований взаимодействий (обозначены # в таблице ниже) были выполнены с использованием доз дарунавира ниже рекомендованных или с использованием другого режима дозирования. Эффекты совместного применения лекарственных препаратов при этом могут быть недооценены, и может быть показан клинический мониторинг безопасности. Профиль взаимодействия с дарунавиром зависит от применяемого фармакокинетического усилителя, ритонавира или кобицистата. Поэтому дарунавир может иметь различные рекомендации для совместно применяемых препаратов, в зависимости от того, применяется ли он совместно с ритонавиром или кобицистатом. Исследования взаимодействия, представленные в таблице не выполнялись для дарунавира усиленного кобицистатом. Те же рекомендации применимы, если не указано иное. Для получения дополнительной информации о кобицистате, изучите инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства кобицистат.
Взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир и антиретровирусными и не антиретровирусными лекарственными средствами перечислены в таблице ниже (не определенные указаны как «н/о»). Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра основано на 90% доверительном интервале геометрического среднего отношения внутри (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона от 80 до 125%.
В таблице ниже указывается определенный усилитель фармакокинетических свойств в случае, если рекомендации отличаются. Когда рекомендация для препарата Дарунавир идентична как при совместном применении с низкой дозой ритонавира так и при совместном применении с кобицистатом, используется термин «усиленный Дарунавир».

Применение в период беременности и лактации

Беременность
Как правило, при принятии решения о применении антиретровирусных средств для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, следовательно, для снижения риска вертикальной передачи инфекции новорожденному, следует принимать во внимание как данные, полученные из исследований у животных, так и клинический опыт применения у беременных женщин.
Адекватные контролируемые исследования относительно влияния дарунавира на исход беременности у беременных женщин не проводились. Исследования у животных не показали наличие прямых неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона и плода, родов или постнатального развития. Дарунавир совместно с низкой дозой ритонавира должен применяться при беременности только в том случае, если ожидаемая польза от его применения оправдывает потенциальный риск.
Лечение комбинацией дарунавир/кобицистат 800мг/150мг во время беременности приводит к снижению воздействия дарунавира, что может быть связано с повышенным риском неудачи в лечении и повышенным риском передачи ВИЧ ребенку. Терапия с назначением комбинации дарунавир/кобицистат не должна начинаться во время беременности, и женщины, которые забеременели во время терапии комбинацией дарунавир/кобицистат должны быть переведены на альтернативный режим лечения.
У беременных женщин следует также соблюдать меры предосторожности в отношении совместно применяемых лекарственных средств, которые могут дополнительно снижать концентрации дарунавира
Лактация
Достоверные данные о том, выделяется ли дарунавир с человеческим молоком, отсутствуют. Исследования у крыс показали, что дарунавир выделяется с молоком в высоких концентрациях (1000 мг/кг/день), которые приводиди к токсичности. Учитывая как возможность передачи ВИЧ-инфекции, так и возможность нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщин следует предупредить о том, что при применении препарата дарунавир ни при каких обстоятельствах не следует кормить грудью.
Фертильность
Данные по эффекту дарунавира на фертильность у человека отсутствуют. В исследованиях у крыс дарунавир не оказывал влияния на способность к размножению и фертильность.

Влияние на способность управления автомобилем и работу с движущимися механизмами

Дарунавир при совместном применении с кобицистатом или низкой дозой ритонавира не оказывает или оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами. Тем не менее, у некоторых пациентов при применении режимов терапии, включающих дарунавир при совместном применении с кобицистатом или низкой дозой ритонавира, отмечалось головокружение, что необходимо учитывать при оценке способности пациента управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.